Trujillo se encuentra asentado sobre una colina granítica (batolito) desde la cual domina toda la llanura que la rodea. De hecho, desde lo alto del alcazaba («El Castillo de Trujillo»), las vistas abarcan los 360 grados. Por este motivo, precisamente, fue un castro celta («Turaca») debido a su valor estratégico y su fácil defensa.
En época romana, a Trujillo se le denominaba «Turgalium», y de esta época queda una necrópolis cercana a la Puerta de Coria. Posteriormente, fue poblada por pueblos bárbaros (principalmente visigodos), aunque la mayoría de la población siguió siendo hispanorromana, y de esta época tenemos poca información.
Los árabes establecieron en la población una de sus principales plazas militares defensivas durante el siglo X, dándole el nombre de «Torgiela». Se trataba de la tribu bereber de los Nafza, convirtiéndose en una de las principales poblaciones con influencia en la región, gobernada desde Badajoz.
El primer rey castellano en intentar la conquista de la ciudad fue Alfonso VIII en 1186. Lo logró, pero años más tarde volvió a manos de los almohades. Finalmente, el 25 de enero de 1233, es conquistada por el rey Fernando III, El Santo, rey de Castilla, con la ayuda de las Órdenes Militares de Santiago, Calatrava y los Templarios, dándole el nombre de Truxellum. Cuenta la leyenda que la Virgen de la Victoria se apareció a los soldados cristianos en el Arco del Triunfo anticipándoles su triunfo antes de empezar la batalla en la que consiguieron reconquistar la ciudad, venciendo a los árabes.
Después de la reconquista de la ciudad, se estableció la nobleza en la población gracias a los privilegios que otorgaba el Rey a los caballeros participantes en la reconquista. Algunos de estos linajes fueron los de Altamirano, Bejarano, Chaves, Orellana, Pizarro y Añasco.
El rey Alfonso X el Sabio le concedió el fuero, y el rey Juan II le dio el título de ciudad «Muy Noble y Muy Leal Ciudad» en 1430. Durante todo el siglo XV, el recinto amurallado de la antigua villa se quedó pequeño, el miedo a las invasiones desapareció, y el crecimiento de la población obligó a extender la ciudad más allá de los muros que la rodeaban.
En los tiempos de la conquista del Continente Americano, en el siglo XVI, Trujillo jugó un importante papel. Como resultado, muchos de los hombres que partieron a América construyeron numerosos palacios en la ciudad a su regreso. Debido al gran número de trujillanos que partieron hacia el Nuevo Mundo, se conoce a esta población como la «Cuna de Conquistadores».
Finalmente, aunque las guerras con Portugal y la invasión de las tropas francesas hicieron que Trujillo entrara en un periodo de decadencia, uno de los primeros alcaldes que respondieron al llamado de Móstoles en mayo de 1808 fue el alcalde principal de Trujillo.
Hoy en día, Trujillo es un museo al aire libre declarado «Bien de Interés Cultural», tal como queda reflejado en el B.O.E. del 7 de septiembre de 1962.